Ацикловир аналоги

Нейропсихиатрические побочные эффекты противовирусных препаратов   

   Побочные эффекты противовирусных препаратов зависят от дозы и часто обратимы. Нервная система может поражаться под воздействием этих лекарств , и на сегодняшний день опубликовано множество исследований, касающихся токсичности противовирусных средств для центральной нервной системы. Они могут вызывать серьезные нейропсихиатрические осложнения, которые варьируются от легких симптомов, таких как раздражительность и трудности со сном, до тяжелых осложнений, таких как депрессия, психоз и болезненная периферическая невропатия, причем эти побочные эффекты, которые могут потребовать прекращения лечения.  Другие противовирусные препараты с выраженным действием на нервную систему включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, которые связаны с развитием периферической нейропатии после длительного использования (эффект, сильно связанный со старыми препаратами, которые с тех пор попали в немилость, такими как ставудин) и интерфероны, которые могут вызывать депрессию. Правда,  трудно определить, можно ли объяснить нейропсихиатрические расстройства  самим вирусным заболеванием, иммунным ответом на него или лекарствами, используемыми для его лечения.

Осельтамавир 

    Результаты исследований, проведенных в США, Испании, Японии, Китае и Южной Корее, связывают осельтамивир со многими нейропсихиатрическими нежелательными явлениями и аномальным поведением, такими как бред и расстройства восприятия, делирий и подобные делирию явления,  чувство страха , резкий гнев, бред,  депрессивные эпизоды, мания, суицидальные настроения. Кроме того, осельтамивир сиалилирует сывороточный гликолипид, который стимулирует дофаминергический рецептор D2. Этот механизм связан с аномальным поведением, о котором сообщалось у некоторых детей, принимающих осельтамивир. Предполагается, что неизмененный фосфат осельтамивира связан с реакциями центральной нервной системы, такими как резкое изменение поведения, происходящее на ранней стадии лечения. Что касается использования занамивира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов зарегистрировано не было .

Ацикловир 

     Ацикловир, валацикловир, фамцикловир – лекарства, используемые для лечения герпетических инфекций. С момента появления ацикловира в начале 80-х годов прошлого века с его использованием были связаны нейропсихиатрические побочные эффекты. Наиболее частыми психоневрологическими  побочными эффектами, о которых сообщалось в литературе , являются тремор, зрительные и слуховые галлюцинации, спутанность сознания и кома. Большинство случаев были связаны с острой и хронической почечной недостаточностью, тяжелым заболеванием и одновременным применением других нейротоксических препаратов. Однако есть случаи нейропсихиатрических побочных эффектов, связанных с ацикловиром с нормальной функцией почек. Нейротоксичность ацикловира обычно описывается в течение первых 24-72 часов лечения, а полное выздоровление наступает в течение 2-7 дней после прекращения лечения.

Валацикловир

     Валацикловир представляет собой L-валиловый эфир и пероральное пролекарство ацикловира, превращенное в ацикловир и L-валин путем первого прохождения кишечного и / или печеночного метаболизма. Самый высокий уровень (89%) ацикловира выводится с мочой. Валацикловир абсорбируется более эффективно и быстрее увеличивает сывороточные концентрации, чем ацикловир, и эффективен при менее частом применении. Нейропсихиатрические побочные эффекты, связанные с валацикловиром, включают спутанность сознания, галлюцинации, нарушения сознания, атаксию, дизартрию, психоз и манию. Токсичность валацикловира наступает в течение 72 часов после лечения, а выздоровление – через 4 дня после прекращения лечения. 

Ганцикловир 

    Сообщалось об остром психозе у пациента со СПИДом с легким нарушением функции почек, которому внутривенно вводили ганцикловир. Психоз развился через 15 дней приема этого препарата . Прекращение приема ганцикловира и назначение  галоперидола привело к выздоровлению. Большинство пациентов с психозом, вызванным структурными аналогами валацикловира, ацикловиром и ганцикловиром, встречаются у пожилых пациентов с ослабленным иммунитетом и плохой функцией почек, которые получают лекарство внутривенно. 

Фамцикловир 

     Что касается использования фамцикловира, серьезных нейропсихиатрических побочных эффектов не описано. Иногда сообщается о головной боли (9-23%), мигрени () и парестезии ().

Фоскарнет 

     Фоскарнет (тринатрийфосфоноформиат) – исследуемый аналог пирофосфата, все чаще используется для лечения рефрактерного цитомегаловирусного ретинита и инфекций, вызванных вирусом простого герпеса на слизистой оболочке, у пациентов с ослабленным иммунитетом. Сообщалось, что фоскарнет вызывает отклонения в уровне кальция и фосфата в сыворотке крови, включая случаи фатальной гипокальциемии. Неврологические нежелательные явления, связанные с применением фоскарнета, в основном связывают с гипокальциемией

Лечение вирусного непатита В 

     Ламивудин и телбивудин  связаны с миопатией и периферической невропатией, причем частота этих эффектов была одинаковой для всех возрастных групп и обоих полов  . Предлагаемый механизм, лежащий в основе этой реакции, – истощение митохондриальной ДНК . Сообщается  о двух случаях дистонии, индуцированной ламивудином, которые реагировали на быстрое введение холинолитиков и не рецидивировали после отмены ламивудина. В другом исследовании трое из шести пациентов с миопатией, ассоциированной с ламивудином или телбивудином, жаловались на онемение в дистальном конце конечностей, что указывает на периферическую невропатию. Наличие невропатии было подтверждено электрофизиологическими исследованиями и биопсией нервов, проведенными исследовательской группой. Из 3500 пациентов, получавших монотерапию телбивудином в клинических испытаниях, 10 (0,28%) имели периферическую невропатию по сравнению с 9 из 48 (18,75%) пациентов, получавших комбинированную терапию пегилированным интерфероном и телбивудином. Кроме того, пациенты, получающие телбивудин, страдают слабостью в верхних и нижних конечностях. Миопатия характеризуется повышением уровня креатинкиназы (КК) наряду с мышечной болью и слабостью. Повышение уровня КК относится к хорошо описанным побочным эффектам аналогов нуклеозидов (НА), но они не специфичны для миопатии и могут быть связаны с физическими нагрузками и многими другими заболеваниями. Кроме того, наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением телбивудина, были утомляемость и головная боль.

    Энтекавир – это высокоселективный аналог гуанозиновых нуклеозидов, одобренный FDA в 2005 г. в дозе 0,5 мг для пациентов, ранее не получавших лечения, и 1 мг / сут для пациентов с резистентным к ламивудину хроническогогепатита В . В опубликованных отчетах нежелательные явления психиатрического характера встречаются редко. Наиболее частыми нейропсихиатрическими побочными эффектами в клинических испытаниях были головная боль (17–23%), усталость (10–13%) и головокружение (9%), в то время как 1–10% пациентов, получавших энтекавир, страдали бессонницей. О случаях энтекавир-ассоциированной миопатии и периферической невропатии в литературе сообщалось очень редко. Пациенты, получающие энтекавир с тяжелым лактоацидозом, жалуются на слабость, снижение общего физического состояния и нарушение сознания

Лечение вирусного гепатита С 

    Ведение пациентов с гепатитом С очень сложное. Психопатологические  симптомы во время противовирусной терапии наблюдаются у 30-40% пациентов с хроническим гепатитом , получавших лечение в течение 6-12 месяцев, и вызывают гораздо большее беспокойство из-за их незаметного начала, непредсказуемого характера и потенциально серьезных последствий.

    Комбинация пегилированного интерферона и рибавирина была основой лечения инфекции гепатита С до утверждения противовирусных препаратов прямого действия. Лекарства плохо переносились, а психические расстройства были частым нежелательным явлением во время лечения. Интерферон известен своим депрессогенным потенциалом, и пациенты, получавшие его, обычно испытывали апатию, ангедонию, потерю мотивации и подавленное настроение . Использование рибавирина в сочетании с интерфероном или противовирусными препаратами прямого действия может быть связано с большей частотой психических расстройств по сравнению с монотерапией.

    Данных о побочных эффектах  противовирусного лечения прямого действия  относительно мало . Первоначальное увеличение баллов по шкале депрессии Бека было зарегистрировано в одном исследовании после начала лечения, но баллы нормализовались к концу периода исследования (12 недель)  . Воздействие этих препаратов  на центральную нервную систему может быть более выражено у пациентов с раком печени, поскольку в одном исследовании была обнаружена связь между их применением и аномалиями электроэнцефалограммы. 

   Наиболее частыми «психиатрическими» побочными эффектами телапревира являются утомляемость и бессонница.Что касается боцепревира, никаких дополнительных психиатрических побочных эффектов не наблюдалось . Хотя два пациента из разных групп покончили жизнь самоубийством, конкретной информации о депрессии не предоставлено. Другие побочные эффекты включали тошноту, головную боль и утомляемость. Было обнаружено, что ледипасвир связан с возникновением головной боли, бессонницы и астении. 

     Volpato et al. сообщили, что некоторая степень нейропсихиатрических нарушений наблюдалась в отношении лечения схемами на основе софосбувира у пациентов с циррозом, но не у пациентов после трансплантации печени, предполагая, что первые могут быть более чувствительны к легкой нейротоксичности схемы на основе софосбувира. В частности, испытания симепревира / софосбувира демонстрируют более низкие показатели бессонницы и утомляемости по сравнению с показателями боцепревира и телапревира и предполагают, что эти новые препараты могут лучше переноситься. 

Противовирусное лечение ВИЧ 

    Зидовудин – первое лекарство, одобренное для лечения ВИЧ, и с 1990-х годов он был жизненно важным компонентом терапии первой линии. Это было связано с периферической невропатией, связанной с истощением митохондриальной ДНК по механизму, общему для всех подобных препаратов . Риск невропатии, по-видимому, зависит от общего кумулятивного воздействия препарата, при этом люди, проходящие длительный курс лечения высокими дозами, подвергаются большему риску. Эффект, по-видимому, обратимый, с постепенным улучшением симптомов после отмены зидовудина. В современных клинических условиях частота возникновения периферической нейропатии или миопатии во время лечения зидовудином может контролироваться путем отмены препарата при наличии альтернативных вариантов лечения.

    Диданозин и ставудин сильнее связаны с периферической невропатией, тогда как зидовудин чаще связан с миопатией и миелотоксичностью. Пролекарство тенофовира алафенамид, которое приводит к более высоким концентрациям активного соединения в лимфоидной ткани по сравнению с другими клетками, может переноситься лучше, чем первоначальная композиция тенофовира дисипроксил фумарата. 

   Тенофовир дисипроксил фумарат является препаратом первой линии для лечения как ВИЧ-инфекции, так и инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV), благодаря сходной эффективности и значительно улучшенному профилю безопасности.  Периферическая нейропатия при приеме тенофовира встречается реже, чем при применении других препаратов этой группы  (особенно ставудина), хотя и возникает. У 8%  участников развилась сенсорная нейропатия в южноафриканской когорте из 120 человек, ранее не получавших лечения Психиатрические побочные эффекты при применении тенофовира возникают нечасто, хотя риск может быть выше, если он используется в сочетании с эфавиренцем. Сообщение о девяти случаях нейропсихиатрических осложнений, возникших после начала приема тенофовира у лиц, принимающих эфавиренц, свидетельствует о необходимости дальнейшего мониторинга и особой осторожности при комбинировании этих двух препаратов . Риск этих побочных эффектов может быть снижен за счет использования более селективного пролекарства тенофовира алафенамида, хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли разница в профиле токсичности двух препаратов клинически значимой

Патогенез 

    Патогенетические механизмы могут включать молекулярные мишени, общие для других центрально активных препаратов, включая моноаминоксидазу-A (MAO-A), серотониновые рецепторы, гамма-аминомасляную кислоту (GABA), рецепторы GABA-A, рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C и другие. Известные примеры включают осельтамивир, который может действовать как ингибитор МАО, и эфавиренц, имеющий сродство к рецепторам серотонина 5-HT2 и GABA-A, транспортера  серотонина, ферменту МАО и транспортеру  везикулярных моноаминов, с субъективными эффектами, которые могут быть аналогичны эффектам психоделического галлюциногена диэтиламида лизергиновой кислоты

    Во многих случаях наряду с нейропсихиатрическими побочными эффектами, связанными с применением ацикловира и валацикловира, были описаны высокие концентрации 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG) в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (CSF) . CMMG – метаболит ацикловира. При почечной недостаточности большая часть ацикловира метаболизируется до 9-карбоксиметоксиметилгуанина (CMMG), вероятно, под действием алкогольдегидрогеназы (ADH) и альдегиддегидрогеназы (ALDH). 

Категория сообщения в блог: Биологическая психиатрия